Послевоенный Неаполь, 1950-е. Умные и талантливые девочки Елена и Лила, живущие по соседству, становятся лучшими подругами. Они проводят вместе множество счастливых дней, вместе радуются и негодуют и противостоят строгим порядкам сообщества, к которому принадлежат. Но однажды их пути расходятся: отец Лилы — простой сапожник, и он не может позволить себе отправить дочь в среднюю школу, а отец Елены — муниципальный служащий — разрешает девочке продолжить образование. Спустя годы судьбы девушек вновь пересекаются, и история их дружбы продолжается.
Сериал «Моя гениальная подруга» основан на первой книге из серии «Неаполитанские романы» итальянской писательницы Елены Ферранте.